Рапамицин и лептин: как известный препарат помогает победить ожирение

Что, если ключ к пониманию ожирения лежит не в желудке, а в клетках нашего мозга, и мы просто слишком долго стучались не в ту дверь? Команда из легендарной лаборатории Джеффри Фридмана в Университете Рокфеллера, кажется, нашла эту самую дверь. Они раскрыли молекулярный механизм, который заставляет организм игнорировать лептин — тот самый гормон, который должен сигнализировать мозгу «стоп, жира достаточно!». И самое интересное: они смогли «починить» эту сломанную связь у мышей с помощью препарата рапамицина. Согласно их статье в Cell Metabolism, это привело к впечатляющему результату: жировая масса у животных таяла, а мышечная ткань почти не страдала.

Лептин — наш внутренний диетолог. Он говорит мозгу, когда пора заканчивать с едой. Но у людей с лишним весом происходит странная вещь: лептина много, а мозг его будто не слышит. Это явление — лептинорезистентность — очень напоминает инсулинорезистентность при диабете. Гормон есть, а толку нет. И получается замкнутый круг: организм не контролирует аппетит, а попытки похудеть превращаются в битву с собственной биохимией.

Ученые задались вопросом: почему у небольшого процента людей с ожирением эта система все же работает? Исследуя мышей, они нашли виновника — дисбаланс двух аминокислот, метионина и лейцина. Эти «кирпичики жизни» гиперактивируют внутриклеточный регулятор под названием mTOR — настоящий дирижер клеточного метаболизма.

В мозге мышей, не реагирующих на лептин, mTOR работал на полную мощность, как двигатель без тормозов.

И тут на сцене появляется рапамицин. Этот препарат, известный в медицине как иммунодепрессант, обладает важным свойством: он блокирует mTOR. Когда его ввели мышам на жирной диете, случилось почти чудо: чувствительность к лептину вернулась! Животные начали терять именно жир, а не драгоценные мышцы, что обычно является побочным эффектом любой диеты. Интересный парадокс, не правда ли?

Дальнейший анализ показал, что рапамицин бьет точно в цель — в нейроны гипоталамуса, которые и должны реагировать на лептин. Препарат успокоил гиперактивный mTOR в нейронах, содержащих ген POMC, что и привело к снижению веса. Это открытие вдвойне ценно: оно не только выявило механизм резистентности, но и доказало, что этот процесс обратим. Мы можем «перезагрузить» систему.

Полученные данные открывают возможность разработки новых методов лечения ожирения.

Теперь ученым предстоит ответить на главный вопрос: почему именно жирная пища так сильно «раскачивает» mTOR в мозге? Идеальным решением было бы создать лекарство, которое подавляет этот сигнал только в нужных нейронах, избегая побочных эффектов вроде нарушений обмена глюкозы. Дорога к таблетке от ожирения еще далека, но вектор задан.

А что насчет самого рапамицина? Это уникальное вещество, производимое бактерией Streptomyces hygroscopicus. От противогрибкового средства до иммунодепрессанта, спасающего жизни после пересадки органов, и даже до потенциального «эликсира» от старения кожи — его карьера впечатляет. Однако ученые относятся к нему с холодной головой. Препарат не безгрешен: он может спровоцировать интерстициальную пневмонию, подавить противоопухолевый иммунитет и, что иронично, вызвать симптомы диабета через воздействие на те же mTOR-пути. Именно поэтому нам нужны точечные, умные лекарства будущего, а не слепое применение старого средства. Наука — это всегда баланс между гениальным открытием и его мудрым применением.