Атлас эмбриона мыши: как ученые за год изучили 12 миллионов клеток

Обычно такие проекты — дело целых международных консорциумов с бюджетами в миллионы. Но маленькая команда из Сиэтла доказала: можно иначе. Их метод позволил за год и всего за 370 тысяч долларов создать покадровый атлас развития мышиного эмбриона. Они зафиксировали всё: от первых намеков на органы до драматических изменений в первый час после рождения. 12,4 миллиона клеток, 45 временных точек. Это как замедленная съемка самого таинственного процесса в природе.

Как записать «мысль» клетки? Метод sci-RNA-seq3

Лаборатория Джея Шендура славится своими новаторскими методами. Один из них — sci-RNA-seq3. Если просто, то он позволяет «подслушать», о чем «думает» клетка в данный момент. Как? Метод считывает полный транскриптом — всю совокупность матричных РНК, которые являются инструкциями для синтеза белков. По сути, это полный список того, что клетка собирается делать прямо сейчас.

В этом эксперименте ученые пошли дальше. Вместо того чтобы кропотливо изучать клетки по одной, они взяли и… измельчили целый эмбрион. Да, звучит радикально. Но так они получили все клеточные ядра разом. Потом эти ядра рассортировали, определили транскриптом каждого и построили «генеалогическое древо», показывающее, как один тип клеток превращается в другой. Повторили это на десятках эмбрионов разного возраста — и вуаля, получилась покадровая съемка развития. Гениально в своей простоте, не правда ли?

Почему нужен был каждый час: заполняя пробелы

Первые попытки были грубоваты. Собирая эмбрионы раз в сутки, ученые поняли, что пропускают слишком много. Транскриптомы менялись так быстро, что связь между этапами терялась. Шендур сравнил это с видео, где вырезаны кадры: вместо плавного движения — резкие прыжки.

Тогда на помощь пришел Ян Уэлш из Лаборатории Джексона в Мэне. Он проделал ювелирную работу: собирал 83 эмбриона с интервалом в 2–6 часов на протяжении 10 критических дней развития. Каждый эмбрион мгновенно замораживался и отправлялся в Сиэтл. Там Бет Мартин строила транскриптомы, а Чэнсян Цю сводил данные в единое «древо», показывающее рождение 190 типов клеток. Добавив данные других исследований, они смогли проследить самые ранние «корни» — как стволовые клетки делают первый шаг к специализации.

Итог — огромный открытый атлас, самый полный в мире для мышиных эмбрионов. Его 12,4 миллиона клеток составляют почти четверть от всех данных, собранных глобальным проектом «Атлас клеток человека». Масштаб поражает, но до карты триллионов человеческих клеток еще далеко. Мы только в начале пути.

Стресс рождения и случайное открытие про кесарево

В своем анализе ученые выделили два ключевых момента. Первый — самый драматичный час в жизни любого существа: первый час после рождения. Шендур называет его «самым напряженным моментом в вашей жизни». Транскриптомы клеток легких и жира меняются радикально, приспосабливаясь к миру вне матки. Но многие изменения пока необъяснимы — здесь еще предстоит разобраться.

А второе открытие стало подарком случая. Ян Уэлш обычно делал мышам кесарево сечение, чтобы контролировать время рождения. Но однажды, вернувшись с обеда, он обнаружил, что мышата родились сами. Ученые обработали и этих «естественников». Каково же было их удивление, когда выяснилось: транскриптомы мышат после кесарева и естественных родов — разные! Возможно, это объясняет, почему у людей, рожденных разными способами, в долгосрочной перспективе могут отличаться показатели здоровья. Природа всегда вносит свои коррективы.

Что дальше? Трехмерная головоломка эмбриона

Йонатан Штельцер, эпигенетик из Института Вейцмана, считает, что эта работа открывает новые пути. Следующий шаг — добавить к временной шкале еще и пространство. Как клетки, имеющие схожие транскриптомы, «договариваются», кому стать правым глазом, а кому — левым? Как они движутся и занимают нужное место в трехмерном организме? «Мы еще далеки от решения всей эмбриональной загадки», — говорит Штельцер. И это, пожалуй, самое захватывающее. Ведь каждая разгадка рождает новые, еще более сложные вопросы.